Archivos para 31 agosto 2009

HEDERA HELIX

 

 

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24 AGO 09 | Hedera helix
Efecto secretolítico y bronquiolítico de la Alfa-Hederina
En este artículo, los autores analizaron los efectos de las principales saponinas del extracto de H. helix sobre la regulación del receptor beta2 adrenérgico.

Dres. Sieben A, Prenner L, Häberlein H y colaboradores
Biochemistry 48(15):3477-3482, Abr 2009
 

Introducción

En los pacientes con enfermedades respiratorias caracterizadas por la hipersecreción de moco viscoso y por tos, los estudios clínicos acerca del uso de extractos de las hojas de hiedra –Hedera helix– han mostrado una mejoría importante en estos individuos.

Asimismo, el producto induciría cambios espirométricos favorables y broncodilatación. Además, las saponinas del extracto ejercen un efecto antibacteriano. Estas son el principio activo y se las utiliza para la estandarización de este producto natural. Se estima que alrededor del 10% del extracto alcohólico de hiedra consiste en una mezcla compleja de saponinas; el hederacósido C sería la más importante.

Posiblemente la actividad expectorante de las saponinas está relacionada con la estimulación refleja de las glándulas bronquiales, desde la mucosa gástrica y a través de las vías parasimpáticas. Sin embargo, este mecanismo no explica el efecto broncodilatador que se comprueba en modelos experimentales de obstrucción bronquial inducida por el factor activador de plaquetas. Los resultados de los trabajos efectuados sugieren que el extracto de hojas de hiedra ejerce una actividad simpaticomimética que podría explicar el efecto secretolítico y bronquiolítico.

En este artículo, los autores analizaron los efectos de las principales saponinas del extracto de H. helix sobre la regulación del receptor beta2 adrenérgico. Mediante estudios de imágenes en células vivas y espectroscopia de correlación de fluorescencia (ECF), analizaron la dinámica de los receptores beta2 adrenérgicos; también, determinaron los niveles intracelulares de adenosinmonofosfato cíclico (AMPc), luego de la ocupación de los receptores.

Procedimientos experimentales

Los autores evaluaron la síntesis, la identidad y la unión del arterenol marcado con el colorante fluorescente Alexa 532 (Alexa-NA) sobre los receptores beta2 adrenérgicos (RbA). En los experimentos se utilizaron células de diversas líneas: línea A549 de células de cáncer humano, incubadas en medio RPMI 1640, evaluadas con ECF; líneas celulares de riñón humano HEK293 y células de músculo liso de la vía aérea humana (HASM).

Las células HEK293 fueron sometidas a transfección con un plásmido que codifica el RbA unido a una proteína fluorescente verde (RbA-PF). Se analizó la expresión del RbA en la superficie de células incubadas con Alexa-NA y en células tratadas previamente durante 24 horas con alfa-hederina, hederacósido C o hederagenina 1 µM.

Para el ensayo de la AMPc en células adherentes se utilizó un equipo comercial. Un día después de la siembra, las células se incubaron durante 24 horas con alfa-hederina, hederacósido C o hederagenina 1 µM. Para los experimentos de internalización, las células fueron incubadas durante 20 minutos con terbutalina 1 µM. Todas las mediciones se realizaron a 20° C.

Antes de la determinación de los niveles intracelulares de AMPc, las células se trataron con 10 µM de forscolina/terbutalina o con solución fosfato 10 µM a pH 7.4 durante 10 minutos a 37° C. La fluorescencia se midió con un lector de microplacas GENios luego de aplicar una longitud de onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión de 610 nm.

El comportamiento de difusión tridimensional de los complejos RbA-PF en todos los experimentos de ECF (valores promedio y desviación estándar de 6 experimentos independientes) se conoció con una fórmula matemática. La significación estadística se comprobó con un modelo ANOVA (se consideraron significativos cuando el valor de p fue < 0.05). En los experimentos de unión al ligando, las células A549 fueron tratadas con Alexa532-NA 5 nM durante 15 minutos, antes de las determinaciones de ECF. En los experimentos de saturación se emplearon concentraciones de 2 a 200 nM.

Resultados

La influencia de la alfa-hederina, del hederacósido C y de la hederagenina sobre la regulación celular se conoció mediante estudios de internalización de los complejos RbA-PF en células HEK293 transfectadas. La estimulación con terbutalina 1 µM –un agonista beta2 adrenérgico específico– se asoció con una internalización endocítica importante de los receptores ocupados, a los 20 minutos. Respecto de las células control, las células estimuladas con terbutalina presentaron vesículas intracelulares amplias (endosomas precoces positivos para los complejos RbA-PF). La preincubación con alfa-hederina 1 µM durante 24 horas inhibió la internalización del receptor, incluso después del tratamiento de las células con terbutalina 1 µM durante 20 minutos. En comparación con el control positivo, en las células tratadas con alfa-hederina no se observaron vesículas intracelulares. Aunque las otras dos saponinas son similares estructuralmente a la alfa-hederina, ninguna de ellas influyó sobre la internalización de los receptores beta2 adrenérgicos ocupados.

El efecto inhibitorio de la alfa-hederina sobre la dinámica de los receptores se confirmó en experimentos en biomembranas de células A549, mediante ECF. Luego de la incubación de las células A549 con Alexa-NA 5 nM durante 15 minutos, el rayo láser se enfocó sobre la superficie superior de la membrana. Las fluctuaciones en la intensidad de la fluorescencia se midieron cada 60 segundos. El análisis de la curva de autocorrelación reveló una constante de tiempo de difusión rápida de 1.4 ms y una constante de tiempo de difusión lenta de 34.7 ms. Por el contrario, la constante de difusión libre del Alexa-NA fue de 0.060 ms. La unión total fue de 33%.

El pretratamiento de las células A549 con alfa-hederina 1 µM durante 24 horas comprometió significativamente el patrón de difusión del Alexa-NA. En los experimentos de ECF se constató un descenso en el nivel de complejos de receptor y ligando, dependiente de la dosis. El análisis de las curvas de autocorrelación mostró que la alfa-hederina en concentración de 0.01 µM no afectó sustancialmente la difusión, mientras que se comprobó una disminución del 25% y del 50% en los experimentos realizados con una concentración de alfa-hederina de 0.1 µM o de 1 µM, respectivamente. Las células A549 pretratadas con alfa-hederina 1 µM mostraron una mayor unión del Alexa-NA, respecto de las células control. Este incremento fue significativo cuando se utilizaron concentraciones de 2 a 50 nM.

En los experimentos de saturación, la preincubación con alfa-hederina se acompañó de una disminución de la constante de disociación. Los resultados en conjunto sugieren que la alfa-hederina no afecta el número de RbA en la membrana de las células A549. Por el contrario, el pretratamiento de las células con hederacósido C o con hederagenina no modificó la capacidad de unión del Alexa-NA, la concentración o la distribución relativa de los receptores en la superficie celular.

Los niveles intracelulares de AMPc en las células HASM se valoraron en condiciones de estimulación con forscolina y terbutalina con la finalidad de confirmar el incremento de la unión de los RbA después de la incubación con alfa-hederina, durante 24 horas. En comparación con las células control, en las células pretratadas con alfa-hederina se constató un aumento significativo del 13.5% en promedio en la concentración intracelular de AMPc. En cambio, el pretratamiento con hederacósido C o con hederagenina no afectó los niveles intracelulares del segundo mensajero.

Discusión

El extracto de hojas secas de hiedra se utiliza para el tratamiento de las enfermedades de las vías aéreas superiores. En este trabajo se utilizaron células alveolares tipo II (A549) y arterenol marcado con Alexa-532 para conocer la unión de los RbA, la dinámica y los procesos de señalización que tienen lugar después de la unión del receptor a su ligando.

En los experimentos de internalización se emplearon células HEK293 transfectadas con RbA-PF. Los estudios de imágenes en células vivas claramente confirmaron la internalización de los complejos de receptores y de proteína de fusión en las células HEK293 después del tratamiento con terbutalina 1 µM durante 20 minutos. Las células estimuladas mostraron vesículas grandes, coincidentemente con una disminución de la densidad de expresión de los receptores en la membrana celular, en presencia de una concentración elevada del agonista.

La fosforilación de los receptores ocupados por el agonista induce la unión de la beta-arrestina, de la c-Src y de la AP-2. La consecuencia final es la internalización del receptor mediante vesículas cubiertas con clatrina y la formación de los endosomas precoces. En las células HEK293, dicho proceso de internalización se inhibió en presencia de alfa-hederina en concentración 1 µM durante 24 horas. Estas células no presentaron vesículas en el citoplasma; después de la estimulación con terbutalina, la internalización fue insignificante. La preincubación con las otras dos saponinas no modificó el proceso de internalización, a juzgar por los estudios de imágenes en células vivas. Los mecanismos responsables de estas diferencias todavía no se conocen, añaden los autores. Tampoco se sabe, por el momento, el mecanismo mediante el cual la alfa-hederina inhibe la internalización de los receptores. Probablemente por ser más activa sobre la membrana celular, esta proteína modifica las interacciones entre las fosfoquinasas y otras proteínas (dinamina, beta-arrestina) y los RbA ocupados. El resultado final es la desensibilización y la redistribución de los complejos de receptores y ligandos y, en definitiva, una menor internalización.

En conjunto, los experimentos realizados demuestran claramente que la alfa-hederina afecta la actividad del RbA. Por este motivo, la dinámica de los complejos en la membrana de las células A549 se evaluó con ECF. Quince minutos después de la incubación de dichas células con Alexa-NA 5 nM se observaron diferencias en las constantes del tiempo de difusión, mientras que en las células pretratadas con alfa-hederina 1 µM se detectaron diferencias importantes en la unión total del Alexa-NA y en la distribución de los receptores. Los cambios fueron dependientes de la dosis –sólo se observaron con alfa-hederina en concentración de 1 µM–. La hederagenina y el hederacósido C, en concentraciones de hasta 1 µM, no modificaron la unión total de Alexa-NA ni la dinámica de distribución del receptor.

Después de la incubación con alfa-hederina se confirmó la mayor señalización a partir del RbA: la concentración intracelular del segundo mensajero, AMPc, se elevó significativamente. Este proceso podría ser responsable de la mayor producción de surfactante en las células alveolares tipo II, un hecho que explicaría la acción secretolítica del extracto de las hojas de hiedra. Un efecto similar en las células de músculo liso sería responsable de la acción broncodilatadora del extracto, concluyen los expertos.

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DERMATITIS INFECTIVA en niños

25 AGO 09 | Revisión Dermatitis infectiva

 

También conocida como dermatitis infantil crónica o dermatitis asociada al virus humano linfotrópico de células T-1 (HTLV-1).

Es una dermatitis exudativa severa que afecta cuero cabelludo, oido externo, áreas posteriores de pabellones auriculares, párpados, pliegues nasolabiales, nuca, axilas e ingle Dres. Beatriz Moritz Trope, María Elisa Ribeiro Lenzi. Clinics in Dermatology (2009) 27, 281-284

Desarrollo

 La dermatitis infectiva también conocida como dermatitis infantil crónica o dermatitis asociada al virus humano linfotrópico de células T-1 (HTLV-1). El virus humano de células T tipo 1 fue el primer retrovirus identificado como patógeno en humanos y el primer agente viral humano asociado a transformación maligna en células humanas. El virus fue identificado por primera vez de linfocitos de un hombre afroamericano con un tipo de linfoma con un acentuado compromiso cutáneo que hasta entonces se diagnosticaba como micosis fungoide. El HTLV-1 se trasmite horizontalmente por vía sexual y transfusiones de sangre.

La transmisión vertical de madre a hijo puede ocurrir en útero o por amamantamiento. El virus humano de células T linfotrópico -1 primariamente infecta a las células T CD4. La fusión del virus HTLV-1 con el receptor de células T conduce a la integración del genoma viral con el genoma de células CD4 infectadas. Estas células T CD4 infectadas son capaces de evadir los mecanismos de inmunovigilancia ocasionando a una infección latente que puede perdurar indefinidamente. A pesar de la infección persistente con HTLV-1, la mayoría de las personas con infección crónica por HTLV-1 permanecen asintomáticas; sin embargo, aproximadamente el 4% desarrolla complicaciones hematológicas, más comúnmente leucemia/linfoma de células T del adulto (ATLL), y el 1% al 2% desarrollan enfermedad neurológica, llamada mielopatía o paraparesis espástica tropical asociada a HTLV-1.

El compromiso dermatológico de ATLL varía considerablemente entre los pacientes pero está casi siempre presente. Una presentación cutánea inespecífica puede preceder al ATLL muchos años, y la infiltración temprana puede ser la precursora de la enfermedad. Las lesiones cutáneas son extremadamente heterogéneas y se pueden presentar como erupciones eritematosas papulosas, nódulos o eritrodermia. También se han descripto lesiones tumorales y ulceraciones. En relación a la mielopatía y paraparesis espástica tropical asociada a HTLV-1, se han descripto varias manifestaciones dermatológicas que incluyen xerosis, eritema malar y palmar, dermatitis seborreica, dermatofitosis, sarna costrosa y foliculitits decalvans. Manifestaciones clínicas La dermatitis infectiva fue descripta por primera vez como una presentación clínica distinta en un niño de Jamaica en 1966.

Las lesiones tenían una distribución cefálica con tendencia a recurrir. La enfermedad se caracteriza por presentarse como una dermatitis exudativa severa que afecta cuero cabelludo, oido externo, áreas posteriores de pabellones auriculares, párpados, pliegues nasolabiales, nuca, axilas e ingle (fig 1-5). Puede estar presente un rash generalizado papular fino. El prurito es común, y si es severo, puede originar dermatitis artefacta e infecciones secundarias. La rinitis es común, y aunque la distribución del rash es similar a la que se observa en eccemas atópicos y seborreicos, parece no haber historia personal ni familiar de atopía. Otros investigadores reexaminaron ésta misma población en 1990, y éstos mismos pacientes estaban infectados con HTLV-1, estableciendo una asociación.

Una cantidad significativa de niños del estudio original de 1966 posteriormente desarrollaron leucemia de células T/linfoma en la adultez (ATLL). Esto condujo a los investigadores a postular que las manifestaciones dermatológicas podrían ser consecuencia de HTLV-1 crónico que induce inmunosupresión de un sistema inmune inmaduro y puede representar un estadío “preleucémico” de ATLL. La epidemiología de la dermatitis infectiva está pobremente definida. Las manifestaciones clínicas son variables, por lo que muchos pacientes con formas leves de la enfermedad puede ser que nunca se reporten. La dermatosis infectiva tiene una edad promedio de inicio a los 2 años con una distribución igual por sexo.

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Las manifestaciones cutáneas generalmente son menos severas con el paso de los años. La mayoría de los casos se presentan como lesiones símil impétigo alrededor de narinas y pabellones auriculares que se pueden extender al resto de la cara, cuero cabelludo y cuello (fig 1 y 2). Fig 1. Lesiones símil impétigo localizadas alrededor de pabellones auriculares que se extienden al resto de la cara. Fig 2. Lesiones símil impétigo localizadas alrededor de la boca y nariz. Eventualmente, pueden comprometerse los hombros y tronco. La evolución de la enfermedad causa exudación y prurito. Tienden a persistir pequeñas fisuras en los pabellones auriculares y nariz, que forman costras con el tiempo. Puede ocurrir blefaritis crónica (fig 3). Fig 3. Blefaritis. Histopatología. La patogénesis de dermatitis infectiva es desconocida. La microscopía revela un infiltrado inflamatorio crónico similar al que se observa en la dermatitis atópica y seborreica. No hay hallazgos patognomónicos ni específicos ya que no hay evidencia de linfocitos atípicos ni epidermotrofismo comúnmente visto en linfomas cutáneos.

 

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Diagnóstico de laboratorio

 No hay un test diagnóstico definitivo para dermatitis infectiva. El diagnóstico se basa en la correlación clínico y patológica y el hallazgo positivo de la serología para HTLV-1. Se han propuesto criterios diagnósticos de dermatitis infectiva que se resúmen en la tabla 1. Diagnóstico diferencial La dermatitis infectiva es altamente variable en lo que respecta a formas de presentación y la lista de diagnósticos diferenciales refleja el amplio espectro y heterogeneidad de la enfermedad. La edad de inicio, la distribución del rash, la seropositividad para HTLV-1 ayuda a limitar el rango de diagnósticos alternativos posibles.

Las condiciones comunes como impétigo, dermatitis seborreica, dermatitis atópica y de contacto encabezan la lista de diagnósticos diferenciales, y otras condiciones como candidiasis cutánea, micosis fungoide, y dermatosis por HIV que deben excluirse por biopsia, serología e inmunohistoquímica. Tratamiento La dermatosis infectiva debería responder a una terapia antibiótica apropiada. La enfermedad, desafortunadamente, muestra una fuerte tendencia a la recaída luego de suspender la terapia antibiótica. La terapia antibiótica profiláctica es rara vez práctica en regiones rurales donde los efectos adversos de la droga no pueden monitorearse y por lo tanto rara vez se recomienda en éstas situaciones.

Puede ser útil el uso de antibióticos tópicos (con o sin corticoides), antisépticos, y emolientes locales. En niños pequeños se debe prevenir el rascado. Los antihistamínicos pueden ayudar. No hay tratamiento probado para la infección por HTLV-1. Todavía no hay vacunas para el HTLV-1. Como con el HIV se han realizado muchos esfuerzos y progresos en éste campo. Tabla 1. Criterios diagnósticos para dermatitis infectiva Se requieren 4 criterios mayores para el diagnóstico. Criterios mayores 1. Dermatitis que afecta 2 o más sitios cuero cabelludo, axilas, ingle, oído externo y área posterior de pabellones auriculares, márgenes del párpado, piel paranasal, y/o cuello. 2. Descarga crónica de agua sin otros signos de rinitis y/o costras de las narinas anteriores. 3. Dermatitis crónica que recae con respuesta apropiada a los antibióticos. 4. Inicio en la infancia temprana. 5. Seropositividad para el virus humano de células T linfotrópico-1 Criterios menores 1. Cultivos positivos para Stafilococos aureus y / o Estreptococos B hemolíticos de la piel o narinas anteriores. 2. Rash papular fino generalizado. 3. Linfadenopatía generalizada. 4. Anemia. 5. Velocidad de sedimentación globular negativa. 6. Hipergamaglobulinemia (inmunoglobulina D o E, o ambas) 7. Elevación de CD4, CD8, y de la relación CD4/CD8.

¿Qué se sabe sobre el tema?

La dermatitis infectiva representa una forma severa de cambios cutáneos eccematosos recurrentes que se presenta en la niñez. Fue descripta por primera vez en 1966. Posteriormente, se reconoció su asociación con infección por HTLV-1. La dermatitis infectiva crónica se asocia con un incremento de riesgo de transformación maligna y puede ser un signo temprano de leucemia o linfoma de células T subyacente. El tratamiento es difícil y refractario en la mayoría de los casos. Fig 4. Lesiones exudativas símil eccema en la axila. Fig 5. Lesiones exudativas símil eccema en la ingle.

♦ Comentario y resúmen objetivo: Dra Geraldina Rodriguez Rivello

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ESTRESS EN LOS NIÑOS I.

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Visión Introductoria al Estrés Infantil

 

Psic. César Merino Soto, 1999

El tema del estrés es frecuentemente manejado tanto por artículos periodísticos o revistas populares, como por reportes científicos. Las preguntas básicas para iniciar la comprensión del tema son pocas: ¿qué es el estrés?, ¿qué reacciones tenemos cuando experimentamos estrés?, ¿Se puede afirmar que los niños también padecen estrés bajo condiciones difíciles?

De hecho, los niños y adultos pueden mostrar diferentes modos de reaccionar frente al estrés (Weinman, 1987); además el estrés juega un papel importante en las causas y el mantenimiento de problemas emocionales, lo que es especialmente también cierto en los niños (Chandler y Shermis, 1986). Tanto los padres, profesionales de la salud y profesores, así como las personas que están presentes en las relaciones del niño, deben acercarse a la compresión del estrés en los niños, para tener un mejor panorama de la salud mental del niño en la familia, relaciones sociales y el funcionamiento escolar.

Para acercarnos al estrés en los niños, debemos estar alertas a cuatro aspectos muy importantes que nos orientarán tanto en la observación de los niños como en las formas de tratar de ayudarlos (Chandler, 1985; Chandler y Maurer, 1996):

  • Los estresores que afectan al niño (¿qué eventos o estímulos están estresando al niño?)

 

  • La percepción del niño sobre los estresores (¿el niño cree que no podrá hacer frente a los estresores?, ¿qué piensa sobre la posibilidad de controlar lo que le sucede?).

 

  • El impacto del estrés sobre las áreas de funcionamiento del niño: desempeño escolar, relaciones sociales y familiares, salud física.

 

  • El comportamiento que adopta el niño para ajustarse al estrés. (¿El niño estresado reacciona con comportamientos aleatorios?, ¿Qué tipo de patrón de conducta al estrés está adoptando el niño?)

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Estos elementos deben ser considerados puntos clave para la investigación , la intervención terapéutica y la prevención. La observación del niño, sea por un especialista, profesor o padre de familia, debe estar orientada por estos cuatro puntos de referencia.

Para definir lo que es el estrés, se pueden tomar como referencia tres enfoques (Weinman, 1987):

  • Es estrés como estímulo: la monotonía, el aislamiento, el trabajo continuado bajo presión de tiempo, el calor, el cambio abrupto de ambiente, etc., son condiciones estresantes cuyos efectos generalmente provocan al niño reacciones de adaptación; estas reacciones pueden, sin embargo, no ser adaptativas. Desde este punto de vista, se toma al estrés como estresor, es decir, como las características del ambiente que exigen conductas de adaptación. se pueden identificar tanto estresores externos (como las circunstancias en las líneas anteriores) como estresores internos (impulsos, deseos, etc.) (Cramer y Block, 1998)

 

  • El estrés como respuesta: el niño exhibe conductas como respuesta que intentan adaptarlo al estresor. Los niños pueden mostrar, como mencionamos en un párrafo anterior, diferentes estilos de respuesta ante el estrés (Chandler, 1985; Chandler, 1994; Chandler y Maurer, 1996), reacciones que significan el uso de determinados mecanismos defensa (Cramer, 1987), inclusive desde la edad preescolar (Cramer y Block, 1998). Considerando el aspecto fisiológico, Selye (1974) denominó Síndrome de Adaptación General a las reacción fisiológica generalizada en la experiencia de estrés.

 

  • El estrés como amenaza percibida: desde otro punto, se asume que el estrés proviene de la percepción y evaluación que la persona hace de la situación, identificándola como evento amenazante para la propia seguridad. El sujeto evalúa y compara sus propias capacidades para hacer frente al estrés y la intensidad del estresor, experimentando reacciones consecuentes de esa evaluación. La disparidad entre los retos que experimenta la persona y la creencia que tiene sobre su capacidad para afrontarlos, determina la experiencia del estrés(Alsop y McCaffrey, 1993).

Por otro lado, teniendo presente los estresores, la principal fuente de estresores en la edad escolar se ubica en el contexto escolar. Esto lo demostró Madders (1987), quien identificó una relación de eventos estresantes escolares y extraescolares, después de observar una clase en el nivel primario:

  • Pérdida de algún padre (por fallecimiento o divorcio).
  • Orinarse en clase.
  • Perderse; ser dejado solo.
  • Ser molestado por niños mayores.
  • Ser el último en lograr algo.
  • Ser ridiculizado en clase.
  • Peleas entre los padres.
  • Mudarse a un nuevo colegio o salón.
  • Ir al dentista o al hospital.
  • Pasos y exámenes.
  • Llevar a la casa un reporte negativo del colegio.
  • Romper o perder cosas.
  • Ser diferente (en algún aspecto).
  • Un nuevo bebé en la familia.
  • Hacer algo ante un público.
  • Llegar tarde al colegio.

Obsérvese que un número de estresores relativamente importante proviene del contexto escolar.

Para adicionar aún más la importancia del ambiente escolar como fuente potencial de estresores, uno de los aspectos quizás menos atraídos como objetivos de investigación en el contexto educativo es la transición del nivel primario al secundario. En la temprana adolescencia, este proceso esta asociado con numerosos estresores, descubriéndose que las características del cambio o del nuevo ambiente pueden tener un impacto negativo y ser fuentes de estrés (Chung, 1995). Chung (1995) encontró, confirmando los resultados de otras investigaciones, que en la vida del adolescente temprano, la transición escolar es una experiencia estresante que afectarán, de manera observable, en el rendimiento académico; esto podrá ser más notable en los adolescentes varones que en las mujeres.

Para describir ahora las diversas formas que toman las reacciones al estrés, abordaré dos perspectivas muy ilustrativas de las respuestas al estrés por los niños.

 

Mecanismos de Defensa

Es probable que en alguna oportunidad, los profesores o padres de familia han escuchado hablar sobre los mecanismos de defensa. Incluso, su uso también forma parte del vocabulario de quienes se han enterado superficialmente de su significado.

Utilizando la definición de una reconocida investigadora (Cramer, 1987), mecanismo de defensa es una operación cognitiva que funciona como protección para la persona ante los efectos de la ansiedad. En este sentido, las defensas son adaptativas, pues permiten a la persona continuar funcionando en situaciones que le generan ansiedad (Cramer, 1987). Las defensas utilizadas son activadas para mantener el equilibrio psicológico (Cramer y Block, 1998).

Está demostrado que los mecanismos de defensa siguen un secuencia predecible en el desarrollo de la persona. En otras palabras, desde la infancia hasta la adultez, la persona utiliza diferentes defensas ante las situaciones estresantes, de acuerdo diferentes momentos en su desarrollo (Cramer, 1987). Como tales periodos de desarrollo involucran un desarrollo cognitivo en aumento, la persona usa las defensas más complejas mientras más edad tenga, y las más simples o primitivas en edades tempranas; esto lleva a afirmar que existen mecanismos de defensa apropiados para una edad en el desarrollo del niño (Cramer y Gaul, 1988).

Para tener una mejor visión de lo que se estamos hablando, las siguientes descripciones provienen, principalmente, del trabajo de Cramer (1987), sobre el desarrollo de los mecanismos de defensa, considerando principalmente tres de ellas: negación, proyección e identificación.

La negación, defensa típica de los niños en edad preescolar ante los situaciones estresantes, aparta la atención fuera de los estímulos nocivos o peligrosos, negando su existencia. Durante las relaciones del niño con un ambiente estresante, las conductas que demuestren afirmaciones de negación de lo que está sucediendo, percepción inesperada de optimismo, bondad o gentileza en una situación donde claramente no la hay, negar sentimientos, “no ver” el estímulo amenazante, etc., pueden ser alusivas a la utilización de la negación. Este recurso se puede resumir en “no existe eso”. Lo que ocurre es una pobre diferenciación entre los estímulos internos y los externos (típico en edades tempranas). Tanto las relaciones sociales como el creciente desarrollo cognitivo contribuyen a reducir el uso de esta defensa; sin embargo, a nivel de la fantasía, aún puede seguir utilizándose, sin distorsionar la realidad (por ejemplo, cuando los adultos se detienen a “soñar despiertos”). Los adultos que utilizan tal mecanismo de defensa como recurso principal para afrontar el estrés, estarían utilizando una defensa primitiva y, por lo tanto, inmadura.

La proyección es utilizada, por lo común, por los niños en edad escolar y es más madura que la negación. El niño, en esta etapa, reconoce mejor lo que ocurre fuera de él (la realidad) y dentro de él (sus fantasías); similarmente, está aprendiendo normas sociales que las interioriza y controlan ciertos pensamientos y sentimientos que en estas edades son considerados inaceptables. La proyección funciona atribuyendo las características propias que son desagradables o inaceptables. “No soy yo, son ellos” es una afirmación que podría resumir el uso de la proyección. Los niños (y adultos) que utilizan la proyección en situaciones de ansiedad, no muestran una seria distorsión de la realidad. La proyección es utilizado a través de la niñez y adolescencia. Atribuir la propia agresividad o sentimientos hostiles a otros, la suspicacia, afirmar conocer y saber las necesidades e intensiones de otros, percepción de ser amenazado sin bases objetivas, etc., son indicios del uso de la proyección.

Por último, en mecanismo de identificación. “No son ellos, soy yo” es una afirmación que podría ser identificado en esta defensa. Ocurre cuando se toma como propio ciertas cualidades o características de otras personas o personajes, cuyos efectos mejorarán la propia seguridad y autoestima. Durante la adolescencia, esta defensa un papel importante. La imitación de actividades y características de personajes, la autoestima conseguida a través de la afiliación con otras personas, etc., son expresiones de la identificación.

Sabemos que las situaciones bipolares (éxito-fracaso) tienden a ser percibidas como amenazantes a la propia autoestima. En tales situaciones, los niños (así como los adultos) utilizan generalmente la negación para protegerse de la sensación de fracaso, mientras que los niños ante el éxito tienden a utilizar más defensas de identificación (Cramer y Gaul, 1988).

La diferencia de género influye en cómo los niños y las niñas utilizarán los mecanismos defensivos. Por ejemplo, los varones tienden a orientar más sus reacciones defensivas hacia el exterior (hacia el mundo externo); los niños son, entonces, más “acting out”, descargando hacia fuera de sí mismos sus emociones o culpando a los demás por su propio fracaso. Las niñas, contrariamente, tienden a orientan sus respuestas hacia el interior (mundo interno) (Cramer, 1983). Es más esperable, por lo tanto, ver que los niños expresen sus quejas, agresión y reacciones a la frustración hacia las personas, los objetos y la situación externa en general. Las niñas, son percibidas con comportamientos que reflejen volcar hacia sí mismas las frustraciones, agresividad o emociones displacenteras; y es más probable también que el fracaso sea atribuido a sí mismas.

 

PATRONES DE CONDUCTA DEL ESTRES

Los niños pueden mostrar ciertos patrones en sus reacciones frente a los estresores. Estas reacciones son intentos adaptativos para ajustarse a las demandas del ambiente estresante (Chandler y Maurer, 1996). Imaginémonos por un momento una línea recta; en un extremo están las conductas adaptativas y efectivas y en el otro extremo los comportamientos desadaptativos frente a los estresores. Entonces, las conductas que adopta el niño para enfrentar el estrés pueden ser vistas en este continuum (Chandler, 1985).

Si se construye un eje, se puede hallar cuatro cuadrantes que corresponden a los modos en que las reacciones al estrés de los niños pueden tomar forma. Los cuatro patrones de respuesta al estrés pueden ser descritos de la siguiente manera (Chandler, 1985):

  • Respuesta Dependiente: falta de autconfianza, dificultad para aceptar las críticas, pobre asertividad, poca participación en actividades.
  • Respuesta Reprimida: mucha sensibilidad, fácilmente se molestan o se les hieren sus sentimientos, temerosos ante nuevas situaciones, poca confianza en sí mismos, preocupados innecesariamente.
  • Respuesta Pasivo-Agresiva: frecuentemente son niños de bajo rendimiento académico, tienden a postergar sus deberes; poco cooperativos, despistados; sus notas tienden a bajar.
  • Respuesta Impulsiva: exigente, desafiante, de temperamento explosivo; iniciarán incomodidad o molestia en sus interacciones con otros niños; Por otro lado puede ser muy activos, descuidados en su trabajo escolar.

Desde este punto de vista, la conducta del niño bajo estrés puede ir desde el extremo pasivo  al extremos activo; y por otro lado, del extremo introvertido al extremos extrovertido. Una representación gráfica de este modelo será mejor comprendido si se construye un eje. Mientras más extremas sean las conductas (hacia los polos Activo-Pasivo o Introversión-Extroversión), más desadaptativos será el ajuste el niño a su ambiente.

De manera similar, Moos y Billings (1982) describieron unos patrones re respuestas para enfrentar las situaciones estresantes:

 

  • Aceptación Resignada: aceptar la situación tal como ocurre. Hay un sentimiento de sometimiento al destino o que nada puede hacerse.

 

  • Descarga Emocional: las respuestas de este tipo involucran un carencia de control en las emociones, dejando que se exterioricen de manera intensa.

 

  • Desarrollo de Recompensas Alternativas: para compensar la frustración o la pérdida experimentada, la persona puede recurrir a buscar metas sustitutas, creando fuentes alternativas para buscar satisfacción. Implica una conducta autónoma.

 

  • Evitación cognitiva: se escapa en las fantasías, en el “soñar despierto” y en negar la situación estresante.

 

 

 

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Las implicancias de las conceptualizaciones vistas en el presente documento deben alertar a los padres y profesores para actuar con sensibilidad ante las necesidades adaptativas de los niños; adicionado a ello, tomar en cuenta también que gran parte de los estresores y recursos adaptativos provienen de la relación que mantenemos con los niños en el hogar y en el colegio. Ciertos patrones de reacción al estrés pueden ser predecibles, sea que estén vinculados a etapas del desarrollo o a conocidas clasificaciones clínicas de la conducta infantil; los padres y profesores pueden entonces estar mejor orientados al conocer el rango de posibles reacciones de sus hijos(as)ante potenciales estresores previamente identificados en la literatura.

 

Referencias

 

Alsop, P. & McCaffrey, T. (1993) How to cope with childhood stress: A practical guide for teachers. Essex: Logman.

Chung, H. (1995) Patterns of individual adjustment changes during middle school transition: A two-year longitudinal study. Disertación doctoral no publicada, Universidad de Rutgers.

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Moos, R. H. & Billings, A. G. (1982) Conceptualizing and measuring coping responses and processes, En L Goldberger & Brenitz (eds.), Handbook of Stress: Theoretical and Clinical aspects. New York: The Free Press

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ROTAVIRUS nueva vacuna…

vacuna-rotavirus

Nueva Vacuna ¿Adoptarán los pediatras la vacuna contra rotavirus?

Utilización de la vacuna contra el rotavirus y sus factores asociados. Dres. Marc-Alain Widdowson, James P. Alexander and Stephen BermanBeaty, Shannon Stokley, Jennifer Ba Resumen y comentario objetivo: Dra Mercedes Manjarin Pediatrics 2007;119;1-10 DOI: 10.1542/peds.2006-1874

 

EL ROTAVIRUS es la principal causa de hospitalización mundial y muerte por gastroenteritis aguda entre los niños de corta edad, especialmente en los países subdesarrollados. Aunque las muertes infantiles por rotavirus son poco frecuentes en los países desarrollados, el rotavirus causa 2,7 millones de episodios de diarrea, resultando en 500000 consultas, 55 000 a 70000 hospitalizaciones, y de 20 a 60 muertes anules en los Estados Unidos. El total de los gastos asociados con la infección por rotavirus en los Estados Unidos han sido estimado con un valor superior a un billones de dólares por año, aproximadamente dos tercios de estos gastos son no médicos, se relacionan con el lucro cesante paterno. En 1998, se recomendó la utilización de la vacuna tetravalente recombinante humana contra el rotavirus en niños en los Estados Unidos en forma de inmunización rutinaria y bajo licencia. Sin embargo poco después de la recomendación se reconoció una asociación entre esta vacuna y la invaginación intestinal; con una tasa estimada de incidencia de una por mil receptores de la vacuna. Posteriormente, en octubre de 1999 la vacuna fue retirada del mercado. Poco después se dejó de fabricar a nivel mundial. Recientemente, se han reportado los resultados de grandes ensayos clínicos de 2 nuevas vacunas orales para lactantes, ambas a virus vivos y contra rotavirus. Estas vacunas difieren de las formulaciones utilizadas, ambas demostraron alta eficacia, en particular para prevención de enfermedades graves y la hospitalizaciones, y no se han asociado con la invaginación u otros efectos adversos graves. En febrero de 2006, la Food and Drug Administration (FDA) anunció la aprobación de una de estas vacunas, esta es de tipo bovina- humana y pentavalente (RotaTeq) para su uso en niños en los Estados Unidos. Poco después, el Comité Asesor sobre Inmunización Practices (ACIP) recomienda el uso rutinario de la vacuna para los recién nacidos en los Estados Unidos a los 2, 4, y 6 meses de edad. Se recomendó dar la primer dosis a las 12 semanas de edad y completar las 3 dosis de la vacuna a las 32 semanas de edad, con al menos un período de 4 a 10 semanas de intervalo interdosis. Las preocupaciones sobre la introducción de cualquier nueva vacuna incluyen las preocupaciones del fabricante en materia de la seguridad, el reembolso, el suministro de las mismas, el creciente número de vacunas en pediatría, y la necesidad de aumentar la aceptación de la vacuna por parte del público. Debido a la asociación de Invaginación intestinal asociados con la vacuna RotaShield, RotaTeq puede enfrentar un nivel de preocupación superior al habitual, con respecto a los efectos adversos imprevistos. Para la óptima aplicación de esta vacuna, deben entenderse y abordarse las preocupaciones de los pediatras. En este artículo han llevado a cabo una encuesta a los pediatras para determinar los siguientes: (a) las percepciones con respecto a la carga de la enfermedad por rotavirus y la necesidad de una vacuna, (b) previa experiencia con Rotashield; (c) intenciones para recomendedar la nueva vacuna para el rotavirus; (d) persiviir barreras para implementar la nueva vacuna contra el rotavirus; y (e) factores asociados a los planes de adopción de la vacuna. Métodos Configuración de estudios Durante los meses de enero y febrero del año 2006, mediante una encuesta realizada por medio del un correo electrónico y/o vía internet, realizado en una muestra de pediatras. La investigación se llevó a cabo como parte de un Programa de Política de Iniciativa de Vacunas en Colaboración, un programa para la rápida renovación de encuestas médicas desarrolladas en colaboración con los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC). Para este programa, se desarrollo una red de pediatras de atención primaria. Se seleccionó una muestra aleatoria de 2500 miembros de la Academia Americana de Pediatría (AAP) se enviaron 4 cartas con el membrete de la AAP. Se les preguntó a los médicos si estarían dispuestos a responder de 2 a 4 de las encuestas de vacunación por año. Se excluyeron a los encuestados que dedicaban <50% de su tiempo a la prestación en la atención primaria. No se otorgaron incentivos para participar. Utilizando datos de las encuestas periódicas de los miembros AAP, se determinó la distribución de ellos según ciertas características: región del país (Noroeste, Sur, Centro-Oeste); práctica ubicación (urbana centro de la ciudad, en zonas urbanas no centro de la ciudad / suburbanas, y rurales), y el establecimiento de la práctica (privados, de cuidado administrado, y de la comunidad y de base hospitalaria). Fueron posibles treinta y seis combinaciones únicas, cada una con una frecuencia esperada basado en la encuesta de miembros AAP. La aplicación de estas frecuencias determino un tamaño muestral de 400, los médicos fueron seleccionados al azar. El diseño de la encuesta fue realizado desarrollado en colaboración con el CDC. La encuesta piloto fue probada en un grupo compuesto de 6 pediatras de diferentes regiones del país. El estudio evaluó los conocimientos, creencias y actitudes con respecto a rotavirus y la vacuna contra el rotavirus. Se basa en la teoría de creencias de salud. Además, esta contiene un apartado de información sobre el juicio de la nueva vacuna contra el rotavirus (RotaTeq), que fue licenciada por la FDA el 3 de febrero de 2006. Después de leerlo se los encuestó a los médicos acerca de la intención de utilizar esta vacuna. Se les preguntó si preferían ser encuestados vía Internet o por correo. Los 280 médicos que respondieron que preferían Internet o que no tenían una preferencia fueron encuestados a través de Internet; los restantes 151 se encuestaron por correo. Internet Tras el envío de un e-mail para presentar el tema de la encuesta, se envió al grupo de internet un correo electrónico con una dirección de Internet donde encontrar dicha encuesta. Se enviaron hasta 8 e-mail recordatorios a los no respondedores durante un período de 6 semanas. Correo electrónico A los médicos en el grupo de correo electrónico se envió una carta con una introducción al tema. Fue enviada una encuesta autoadministrada a todos los médicos de este grupo, con un recordatorio de tarjeta postal enviado 5 días después. Se enviaron hasta 2 encuestas adicionales, con un intervalo de 2 semanas, y las respuestas se recibieron hasta 8 semanas después de la primera encuesta fue enviada. Métodos de Análisis Se utilizaron escalas para evaluar los conocimientos y actitudes sobre el rotavirus y la vacuna, su intención de utilizar la misma, y los posibles obstáculos para su aplicación. Se tomaron como variables dicotómicas las razones para retrasar la utilización de la vacuna, pidiendo a los médicos que respondan si estaban de acuerdo o en desacuerdo. Para un análisis bivariado y multivariado, el resultado primario fue tratado como una variable dicotómica (“recomendaría la vacuna frente a rotavirus frente a todas las demás respuestas”). Otras variables independientes también fueron tratados como dicotómicas ( “muy de acuerdo” o “definitivamente una barrera” frente a todas las demás respuestas) para el análisis sobre la base de distribución de las respuestas. Hubo grandes porcentajes de respuestas como “algo de acuerdo” o “alguna barrera “, y se construyó un modelo predictivo para identificar claramente la percepción de la carga y las barreras. También se realizó un analisis bivariado para determinar la relación entre las variables de resultado y las características, conocimientos, creencias, y barreras que afectaría al médico contra la adopción de la vacuna. Para los factores importantes que presentaron una p< .25 en el análisis bivariado se aplicó un modelo multivariado de regresión por eliminación secuencial, para determinar factores predictores. Esto dio lugar a la retención de sólo aquellos factores que fueron importantes tomando como significativa una p< .05 como modelo final. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software SAS. Resultados De los 431 médicos, 151 (35%) recibieron la encuesta por correo y 280 (65%) por e-mail. Un total de 305 completaron el estudio, una tasa general de respuestas de 71% (74% para el correo y el 69% de los encuestados e-mail). Los médicos encuestados fueron similares a los no respondedores con respecto a la edad o el sexo, el establecimiento de la práctica, la práctica, la ubicación, o la región del país. La mayoría de los médicos eran conscientes de la importancia de la infección por rotavirus en los Estados Unidos, y de la mayor carga de esta enfermedad en los países en vías de desarrollo. Cincuenta y un por ciento de los médicos coincidía firmemente que la carga de enfermedad por rotavirus era suficiente en los Estados Unidos para justificar la necesidad de una vacuna contra el rotavirus, y el 83% estaba de acuerdo en que eso mismo en los países en desarrollo es suficiente para justificar la necesidad de una vacuna contra el Rotavirus a nivel mundial. Sólo el 10% respondió poco o muy poco en desacuerdo con la necesidad de una vacuna en los Estados Unidos. Los médicos que estaban de acuerdo con la necesidad de una vacuna respondieron significativamente más probabilidades que otros médicos de percibir una serie de factores como los obstáculos a la aprobación definitiva de la vacuna contra el rotavirus incluido el “por adelantado” costos de la compra de la vacuna, sus preocupaciones acerca de la seguridad de esta contra el rotavirus, las preocupaciones de los padres sobre la seguridad de las vacunas en general, que los padres no piensen que es necesaria la vacuna contra el rotavirus, la preocupación por la sobrecarga de la vacuna en el calendario, y su propia creencia de que el rotavirus no es una enfermedad grave que requiere la vacunación . La experiencia anterior con RotaShield Todos los médicos encuestados eran conscientes de los problemas asociados con RotaShield, y su posterior retirada del mercado. Antes de su retiro, el 52% Informó que habitualmente administraba la vacuna, 9% había administrado la vacuna, pero no regularmente, y el 39% no la había administrado. Doce por ciento de los encuestados eran conscientes de los pacientes que desarrollaron invaginación intestinal, posiblemente estaban asociados con la administración de RotaShield. La mitad de los encuestados dijeron que habitualmente discutirían con los padres la asociación entre la vacuna anterior y la invaginación al introducir la nueva vacuna contra el rotavirus, mientras que 34% sólo debatiría si los padres lo preguntan, el 6% no lo discutiría, y el 11% estaba en dudas. Los que informaron que habitualmente debatiría sobre la vacuna anterior eran mayoritariamente varones (62% versus 47%, P .01). Además, este subgrupo tenía menos confianza en los estudios para determinar la seguridad de las vacunas y eran los que más percibían la negativa de los padres a recibir la vacuna. Y presentaban sus propias preocupaciones sobre la seguridad de la vacuna contra el rotavirus como barrera para la adopción definitiva de esta. (P .01 Para todas las comparaciones; datos no presentados). Intenciones de recomendar la nueva vacuna contra el rotavirus El porcentaje de encuestados que tenía la intención de recomendar la vacuna, lo haría si el ACIP hacia una Recomendación de la vacunación en forma rutinaria en lugar de hacerlo como una recomendación permisiva. El uso perrmisivo de la vacuna se definió en la encuesta como “una vacuna disponible para su uso por parte de los médicos “. Sobre la base de una recomendación de rutina el 50% recomiendaría encarecidamente , y el 34% no lo recomendaría encarecidamente. Si es recomendado para uso habitual, el 52% informaron que comenzarán a utilizar el vacuna dentro de 6 meses, 27% entre 6 meses y 1 año, 7% de 1 a 2 años, 1% en 2 años, el 0,3% nunca la recomendaría, y 13% estaban en dudas. Para los médicos que esperarían 6 meses antes de utilizar la vacuna (n 143), las razones más comunes incluían esperar que los aseguradores en salud cubran la vacuna y ver qué efectos adversos aparecen. Percepción de las barreras a la aplicación de la nueva vacuna para el rotavirus Se observó que las barreras que más se perciben a la hora de aplicar la vacuna son el temor del médico a la falta de cobertura por parte del prestador en salud, falta de reembolso de la vacuna, y por parte de los padres miedo a vacunar a sus hijos a por temor a los efectos adversos observados con la vacuna anterior. Factores relacionados con la vacuna contra la aprobación En el último modelo multivariado se analizaron las variables predictoras para que los médicos recomienden la vacuna contra los rotavirus, de estas 4 se las consideró como significativas en todas con una P .05, y no se observaron variables de confusión. Los factores asociados positivamente con los principales resultados en ambos análisis bivariado y multivariado incluyeron la percepción de que el rotavirus es una infección común y potencialmente grave en los Estados Unidos, y tener gran confianza en los estudios previos a la licencia para determinar la seguridad de las vacunas. Los factores que se asociaron negativamente incluyeron preocupaciones sobre la seguridad de la vacuna contra el rotavirus y temores de los padres acerca de la seguridad de las vacunas en general. Debate La reciente autorización de uso eficaz de una nueva vacuna contra el rotavirus y una recomendación para la vacunación de rutina en lactantes en los EE.UU. por ACIP ha renovado las esperanzas de que la morbilidad y la mortalidad por rotavirus puedan ser reducidas drásticamente tanto en ese país como en los países en desarrollo. Los resultados de esta encuesta muestran que los pediatras reconocen la importancia de la enfermedad por rotavirus y el valor de una vacuna contra este virus para los niños en este país. Además, a pesar de las cuestiones de seguridad contra la vacuna anterior por rotavirus, la mayoría de los pediatras recomendarían la nueva vacuna sobre la base de su perfil de seguridad y eficacia, y alrededor de la mitad la usarían dentro de los primeros 6 meses después de que las recomendaciones se emitan. Además, en este estudio se demuestra que el hecho de que el ACIP tomó la decisión de recomendar la vacuna de forma rutinaria en lugar de permisiva; resultaría en mayores porcentajes de uso en los pediatras. La barrera de la falta de reembolso a la hora de indicarla era similar a cualquier otra vacuna nueva. Como era de esperar, la preocupación por la negativa de los padres a causa de la anterior vacuna (RotaShield ) y la preocupación del médico por la seguridad de la vacuna fueron las barreras más comúnmente citadas para su aplicación. Sólo en 2 publicaciones anteriores han evaluado pediatras “la voluntad de adoptar una nueva vacuna contra el rotavirus después de RotaShield la retirada del mercado. Ambos presentaron Información acerca de una hipotética vacuna, ya que es anterior a los ensayos clínicos de las nuevas vacunas. La primera incluyó datos de una encuesta a pediatras, y demostró un alto nivel de la voluntad de utilizar una nueva vacuna contra el rotavirus si esta es más segura que RotaShield y fuera recomenda por la AAP y ACIP. En el segundo estudio, donde también se realizó una encuesta a pediatras y médicos de familia acerca de un hipotética vacuna contra el rotavirus, también sugirió que una mayoría de los pediatras adoptarían una nueva vacuna en caso de que ciertos criterios de seguridad y eficacia se cumplan, y que la vacuna fuera cubierta por la mayoría de los planes de seguro médico, y si sería recomendada para uso rutinario por la AAP y el ACIP. Los resultados de este estudio deben interpretarse con cautela, debido a que la tasa de respuesta de la encuesta fue menor al 5% de las personas contactadas. Los datos obtenidos en el actual estudio demuestran que alrededor del 70% de los pediatras creían que las dudas de los padres acerca de la seguridad de la vacuna a causa del retiro de RotaShield del mercado serían algo o definitivamente una barrera para la vacunación. Algo menos de la mitad de los pediatras expresan sus preocupaciones con respecto a la seguridad de la vacuna como un obstáculo para su adopción. Las preocupaciones sobre la seguridad por parte de los médicos, así como su percepción de las preocupaciones de seguridad de las vacunas por parte de los padres predijeron menores tasas de aprobación, mientras que un mayor nivel de confianza en los estudios previos al evaluar la seguridad de las vacunas predijo mayores tasas de aprobación. Curiosamente, la mitad de los encuestados dijeron que discutirían sistemáticamente sobre la vacuna contra el rotavirus anterior con los padres de los lactantes que este recomendada la vacunación. Sin embargo, el tiempo que tomará para analizar la seguridad de las vacunas de rotavirus con los padres está previsto como una barrera para su uso en un15% de los proveedores. Debería darse en forma rutinaria la Hoja de Información de Vacunas (VIS) que habitualmente debe darse a los padres antes de que la vacunación, está actualmente disponible para esta vacuna. En ella se discute brevemente la asociación de la invaginación con la vacuna anterior y el hecho de que ninguna de las asociaciones se ha encontrado con RotaTeq en los ensayos con más de 70000 niños. Cabe de esperar, que la inclusión de esta información sería útil en el alivio de las preocupaciones de los padres que ya eran conscientes de los problemas asociados con RotaShield y en el acortamiento de los proveedores del tiempo dedicado discutir cuestiones de seguridad. Sin embargo, la inclusión de esta información puede no ser bienvenida por parte de los pediatras que piensan que la introducción de la nueva vacuna no debe ser vinculada a la anterior. Debido a que esta encuesta se realizó antes de que ACIP publicó sus recomendaciones, un posible desafío de los profesionales es respetar el cumplimiento de la edad , de manera bastante estricta para el uso de la vacuna. El ensayo clínico a de seguridad de esta vacuna muestra que utilizado de 6 a 12 semanas es el plazo para la recepción de la primera dosis, porque estos niños tienen una menor tasa de antecedentes Invaginación que los lactantes de más edad, lo que permite detección rápida de cualquier señal relacionadas con la invaginación. Dada la historia previa de la primera vacuna, ACIP ha optado por adherirse en sus recomendaciones a los criterios de edad según las condiciones del ensayo clínico. Es probable que muchas preguntas se plantearán acerca de si un recién nacido que se presenta tras 12 semanas puede recibir la vacuna y lo que deberían ocurrir si todas las dosis de la vacuna no son administradas durante las 32 semanas de edad. Teniendo en cuenta el porcentaje de lactantes que son demorados en la recepción de vacunas, esta última situación podría surgir con cierta frecuencia, y los médicos de atención primaria requerirían mayor orientación al respecto en las guías de manejo. Este estudio tiene importantes puntos débiles y fuertes. A pesar de la aparente muestra representativa, los médicos que respondieron la encuesta podrían expresar opiniones diferentes a los no respondedores. Además, los encuestados informaron acciones en forma anticipada y estas podría diferir de lo que realmente han decidido hacer. Conclusiones Los beneficios de las nuevas vacunas contra rotavirus, si se aplican ampliamente, serían sustanciales en los Estados Unidos, y podrían ser mucho más profundos en los países en desarrollo. Los datos de este trabajo sugieren que la mayoría de los pediatras en los Estados Unidos están dispuestos a aplicar RotaTeq, a pesar de su experiencia anterior con la vacuna contra el rotavirus. Algunos de los problemas a los se enfrentan los pediatras en la fase inicial de aplicación, es la falta de cobertura de la vacuna por parte de los aseguradores en salud, y la sincronización de ello entre el subsector público y privado. Las respuestas a otros problemas, como la insuficiencia del reembolso de las vacunas y los problemas con suministros de vacunas y la distribución son complejas. Y pueden requerir importantes cambios estructurales en sistema de salud de este país. A pesar de estas barreras que enfrentan los pediatras en la aplicación de la nueva vacuna contra el rotavirus, los resultados de esta encuesta indican que están dispuestos a aplicarla. Comentario Más allá de cuál sería la respuesta a una encuesta de este tipo en los pediatras de nuestro país, hipotéticamente me atrevería a decir que conociendo la falta de recursos económicos en la mayoría de la población, y que la necesidad de que esta vacuna sea indicada en forma masiva para tener un impacto sobre la infección por rotavirus; solo tendría sentido epidémico su aplicación si se incluyera en el calendario oficial de vacunación. Esto último ya se ha hecho otros países con iguales condiciones económicas y similares sistemas de salud. Además analizar estas otras experiencias de inclusión de la vacuna para rotavirus en forma rutinaria serían útiles para evaluar su seguridad con respecto a los efectos adversos anteriores, y verificar si coincide con el estudio en el que se basa la ACIP para su recomendación. Por otra parte aún es un desafío para nuestra salud pública incluir en el calendario oficial otras vacunas recomendadas, como es el ejemplo de la vacuna para la varicela. En conclusión aún nos queda mucho camino por recorrer.

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HIV TRATAMIENTO EN NIÑOS Y ADOLESCENTES

The HIV Cycle and the Early Life Cycle: Treatment Effects and Side Effects in Children and Adolescents

Our recent understanding of the effects of highly active antiretroviral therapy (HAART) in children with HIV disease has matured rapidly, and the poster sessions at the 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections reflected this growing experience. The number of presentations reporting metabolic complications of antiretrovirals in HIV-infected children was also markedly higher than in past years. This, too, reflected the longer experience with HAART in children as well as greater exposure of children to treatment, albeit in developed countries.

Children and HAART

When antiretroviral use during pregnancy and the peripartum period fails to prevent HIV infection in infants, or in the absence of effective strategies such as vaccines to prevent breast-feeding transmission, the only alternative is to treat the infected infant. The ideal time to initiate treatment in children is currently a subject of debate. Simplified antiretroviral regimens with once-daily dosing undoubtedly facilitate adherence and are attractive alternatives for children, particularly adolescents.

Early Treatment

One ongoing phase 1/2 study evaluated emtricitabine (or FTC) in 82 HIV-infected children, age 4 months to 17 years, from Panama, South Africa, Mexico, and the United States.[1] A total of 51 antiretroviral-naive children received a regimen containing 6 mg/kg of FTC combined with stavudine and lopinavir/ritonavir. In addition, 31 children who had received a stable regimen containing 3TC (lamivudine) for ≥ 3 months with an undetectable virus load were also enrolled. Investigators followed the children for 48 weeks. At week 24, 92% of the previously untreated patients and 84% of the drug-experienced children developed or maintained an HIV virus load < 400 copies/mL. The incidence of serious adverse events was 14% in the naive group and 6% in the experienced patients. Serious adverse events included 1 case each of pancreatitis, vomiting, pleural effusion, leukopenia, and anemia. Pharmacokinetic analysis of a subset of 28 patients demonstrated that the 6-mg/kg/day dose produced similar exposure to that of adults receiving 200 mg daily.

Investigators from Pediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG) 1021,[2] an ongoing phase 1/2 trial of emtricitabine, didanosine, and efavirenz in a similar population of children (therapy-naive or minimally treated) ages 3-21 years, also presented preliminary results for week 16 of treatment. Overall efficacy was similar to those in the previously described trial, with a very small number of grade 3/4 laboratory abnormalities, including significant elevations in creatine phosphokinase (CPK) and gamma-glutamyl transferase (GGT) (1 patient each). Based on the preliminary findings of both trials, emtricitabine appears to be an encouraging agent for treating pediatric HIV.

Salvage Therapy

For salvage therapy, PACTG 1013[3] reported results using indinavir plus 2 doses of ritonavir in antiretroviral-experienced children. Study subjects were 2-18 years of age who had received at least 16 weeks of combination therapy and nonetheless had more than 10,000 copies of HIV RNA/mL of plasma and fewer than 3 primary protease gene mutations.

Patients received either intact or opened indinavir capsules at a dose of 350 mg/m2 twice daily, plus twice-daily ritonavir at 125 mg/m2 or 300 mg/m2 and at least 1 NRTI drug in combination. Pharmacokinetic analyses demonstrated that the ritonavir boost significantly increased indinavir levels, and that the higher-dose ritonavir increased pre-dose indinavir levels 4 times higher than lower-dose ritonavir. Combination therapy was associated with reductions in HIV RNA ≥ 0.75 log10 in 15 of 21 patients by week 16, which was sustained at 50 weeks of therapy. Although the regimens were generally well tolerated, drug discontinuation and virologic failures were essentially attributable to the poor palatability of the regimen and the high pill burden.

Structured Treatment Interruptions in Children

An alternative and unconventional approach to antiretroviral therapy delivery was reported by the PACTG 1015 team.[4] Their ongoing study proposes using progressively increasing structured treatment interruptions for patients with effective viral suppression in order to elicit improved HIV-specific CD4+ and CD8+ cell responses. Candidates for the study are 4-21 years of age and have reached total viral suppression on a HAART regimen that contains at least 1 protease inhibitor (PI), with a CD4% above 20, and without use of any nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) or abacavir.

The patients receive sequential cycles of structured treatment interruptions, increased in increments of 2 days/cycle, followed by HAART: 3 days of interruption followed by 3 weeks of HAART, with subsequent 5-day interruption followed by 3 weeks of HAART, and so on. After the 5-day interruption, patients receive HAART until virus load levels reach < 50 HIV RNA copies/mL, and then a new cycle of interruption occurs. The protocol allows up to 7 weeks of treatment interruption.

The team presented results for 10 patients. For most of these, plasma viremia rebounded within 5-9 days off therapy. Viral suppression was regained in all of these individuals, with no appearance of new resistance mutations. Changes in CD4+ and CD8+ percentages were not noted; however, transient declines in lymphocytes were seen. Changes in viremia did produce increases in HIV-specific CD4+ and CD8+ cell responses as measured by interferon gamma ELISpot assays.[5]

The structured treatment interruption approach is certainly of scientific relevance; however, the clinical benefit of improved HIV-specific CD4+ and CD8+ cell responses in patients with previous total suppression of HIV RNA levels has yet to be determined. Certainly the theoretical benefits should be weighed against the potential risk of not achieving de novo viral suppression or of seeding cellular reservoirs during the periods of rebound viremia. The practicality of this regimen is also problematic, and it is doubtful that this procedure can be carried outside the realms of a clinical protocol.

Older children and adolescents often practice unstructured treatment interruptions with no evidence of clinical benefit. Furthermore, patients might develop significant adherence issues if placed on progressively interrupted treatment regimens. PACTG 1015 may help elucidate the clinical utility of such a cumbersome and potentially dangerous process.

Less Costly Surrogate Markers for Monitoring HAART

Delivering antiretroviral treatment to children bears a greater expense than the cost of drug. The cost and technology involved in laboratory monitoring of HAART treatment is a partial impediment to antiretroviral dispensation in resource-limited settings. A study by Mofenson and colleagues[6] from the National Institutes of Health in Bethesda, Maryland, evaluated the use of total lymphocyte count and immune complex dissociated (ICD) p24 antigen in lieu of CD4+ cell count and HIV RNA polymerase chain reaction (PCR) in predicting child mortality due to HIV disease. The patient population consisted of antiretroviral-naive HIV-infected children recruited for an intravenous immunoglobulin (IVIG) clinical trial 12-15 years ago. Serial HIV RNA levels, ICD p24 antigen levels, total lymphocyte counts, hematocrit, CD4+ cell counts, and albumin levels were measured in specimens collected every 3 months.

In the current study, investigators assessed the value of simple baseline measures such as ICD p24 antigen, lymphocyte counts, hematocrit, and albumin levels to predict long-term childhood mortality, and compared the predictive value of these measures with that of HIV RNA and CD4+ cell counts. They enrolled 376 children who had a 40% mortality rate during the follow-up period. Using univariate analyses, total lymphocyte counts, ICD p24 antigen, albumin levels, and hematocrit were all associated with mortality risk in children. Using standardized risk ratios, lymphocyte counts proved the best predictor of mortality, and with multivariate proportional hazards model, lymphocyte counts and albumin levels were independently associated with mortality risk. Except for ICD p24 antigen, the sensitivity of all assays in predicting child death was less than 50%, including CD4+ cell count and HIV RNA. The specificity of ICD p24 antigen was poor (32%) compared with all other assays, which were 83% specific or greater in predicting child survival. Given these findings, and the comparability of these assays, “low-tech” approaches could potentially be used in resource-limited settings as prognostic markers or initiation of antiretroviral therapy.

When Therapy Goes Bad: Complications of HAART in Children

A number of studies addressed the metabolic complications of antiretroviral regimens in children. Researchers from Spain determined lactate and alanine plasma levels in 102 HIV-exposed, uninfected infants who received zidovudine following birth at 6 weeks and 3, 6, and 12 months of age.[7] Increased levels of both products were detected in 64% of babies at any given time point, with higher numbers of patients showing abnormalities at 6 weeks of age (60%). The team reported that 3 of the patients experienced mild neurologic symptoms (axial hypotonia), which resolved by 6 months.

The lack of a control group muddies the interpretation of these results. Lactate levels are extremely difficult to interpret and ideally an equal number of non-HIV-exposed infants born to uninfected mothers with the same background risk factors for HIV infection should be screened in the same manner.

The same investigators reported a 22% fat redistribution rate among 80 older HIV-infected children (mean age 9 years) receiving HAART. Dyslipidemia was found in 60% of these patients. Duration of antiretroviral therapy was not statistically different between children with or without fat redistribution. These values are much higher than those previously described in children; however, we now have a population of children with longer exposure to HAART.

Body Composition and Biochemical Changes

Investigators from PACTG 1010[8] reported results of an interim analysis of 63 subjects in a carefully designed study of body composition and biochemical changes in children starting or switching antiretroviral therapy. Children underwent anthropometric measures, bioelectric impedance analysis, fasting lipid panel, indices of glucose homeostasis, growth factors, and virus load and CD4+ cell subsets at entry and at 4 subsequent study visits between weeks 12 and 48.

Over time, changes occurred in almost every marker, with positive associations with virus load. A modest correlation was found between a greater suppression of HIV RNA and loss of peripheral fat, increased central adiposity, and a greater anabolic response. Increased height-for-age Z-score was associated with a positive change in CD4+ cells rather than virus load, suggesting that such changes are consistent with immunologic host recovery rather than a virologic response. A significant increase in insulin levels and a modest increase in cholesterol levels and IGF-1 were noted with reductions in IGFBP-1.

Anabolic changes appeared to be mediated by reductions in proinflammatory cytokines. Investigators noted these changes at weeks 24 and 36, but no association between these changes and virus load was seen at week 48. Insulin resistance appeared to be a cause rather than a result of fat redistribution. Aside from weight and height, which were reported as Z-scores, age-adjusted comparisons to normal controls have not yet been made, and thus, it is unclear whether many of these changes could be attributable to normal growth.

An analysis of 1812 HIV-infected children compared with 187 uninfected subjects, ages 4-21 years, followed in PACTG 219[9] found a 13% prevalence of hypercholesterolemia, well in excess of the 5% expected. Hypercholesterolemia was associated with virologic suppression, increased in CD4+ cell subsets, good adherence by self-report, younger age, Hispanic ethnicity, and PI use, particularly dual or triple PIs.

Changes in Mitochondrial DNA

One small pilot study measured the mitochondrial DNA (mDNA) content of the placenta and cord blood of 8 women on NNRTIs and compared it with that of 5 uninfected women.[10] The mean mDNA copies per cells from placenta of HIV-infected women was significantly reduced compared with the other group (52 vs 880 copies). Cord blood mDNA levels were also reduced significantly when both groups were compared. At the tissue level, there was evidence of some degree of mitochondrial toxicity, but this did not attain any clinical significance.

Bone Mineral Density

A cross-sectional study from Houston, Texas, examined the effect of HAART on bone mineral density (BMD) in children.[11] Investigators performed lumbar spine and total-body dual-energy x-ray absorptiometry (DEXA) scans in 27 children aged 6-17 years. In all, 66% of children were taking PI-containing HAART. No children were hypocalcemic or vitamin D-deficient. On scanning, however, 52% of the children were osteopenic (Z-score between -1 and -2.5) and 23% had osteoporosis (Z-score under -2.5). There was no difference in mean BMD Z-scores between children taking PIs or not. However, the longer a patient received PIs, the greater the risk for osteopenia. The findings were more prevalent in males. It is extremely important to be aware of the baseline degree of BMD loss among HIV-infected children, since the findings can be attributable to HIV disease itself rather than to treatment. Larger prospective trials are warranted.

Examining Treatment Failure

A detailed study from investigators at the University of California San Diego provided an alternative explanation for treatment failure of pediatric patients receiving nelfinavir.[12] Transport and metabolism of many drugs depend on the multidrug-resistance transporter gene (MDR1), which encodes for P-glycoprotein, and also on genes that encode for the transport of isoenzymes of cytochrome P450 (CYP). Genetic polymorphisms on the MDR1 or CYP genes of patients could be responsible for varying concentrations of antiretroviral drugs in plasma and thus affect virologic and immunologic responses.

In this study, 71 pediatric patients receiving nelfinavir and efavirenz in PACTG 382 underwent DNA genotyping to determine allelic variants. Although no changes specific to efavirenz were noted, children with MDR-3435 C/C genotype experienced slower virologic responses to HAART and demonstrated lower plasma concentrations and higher clearance rates of nelfinavir. P-glycoprotein appears to play an important role in the pharmacokinetics and virologic response to nelfinavir.

References

  1. Saez-Llorens X, Violari A, Ndiweni D, et al. Once-daily emtricitabine in HIV-infected pediatric patients with other antiretroviral agents. Program and abstracts of the 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 10-14, 2003; Boston, Massachusetts. Abstract 872.
  2. McKinney R, Rathore M, Jankelovich S, et al. PACTG 1021: an ongoing phase I/II study of once-daily emtricitabine, didanosine, and efavirenz in therapy-naive or minimally treated pediatric patients. Program and abstracts of the 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 10-14, 2003; Boston, Massachusetts. Abstract 873.
  3. Chadwick EG, Rodman JH, Samson P, et al. Antiviral activity, tolerance and pharmacokinetics of indinavir with two doses of ritonavir as salvage therapy in children. Program and abstracts of the 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 10-14, 2003; Boston, Massachusetts. Abstract 875.
  4. Borkowsky W, Yogev R, Muresan P, et al. T-cell and virologic outcomes of a progressively increasing structured treatment interruption study in chronically-infected children and adolescents. Program and abstracts of the 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 10-14, 2003; Boston, Massachusetts. Abstract 885.
  5. McFarland E, Borokowsky W, Muresan P, et al. Increases in HIV-specific CD4+ and CD8+ T-cell mediated responses in children undergoing structured treatment interruption. Program and abstracts of the 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 10-14, 2003; Boston, Massachusetts. Abstract 884.
  6. Mofenson L, Harris DR, Bethel J, et al. Second tier surrogate markers for use in resource-limited settings: association of total lymphocyte count and immune-complex dissociated p24 antigen with mortality in HIV-infected children. Program and abstracts of the 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 10-14, 2003; Boston, Massachusetts. Abstract 879.
  7. Fortuny C, Noguera A, Vilaseca MA, et al. Hyperlactatemia in children exposed to antiretrovirals and its relation with lipodystrophy syndrome in HIV-infected HAART-treated pediatric patients. Program and abstracts of the 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 10-14, 2003; Boston, Massachusetts. Abstract 777.
  8. Chantry C, Cervia J, Hughes M, et al. Body composition and biochemical changes in children starting or switching combination antiretroviral chemotherapy. Program and abstracts of the 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 10-14, 2003; Boston, Massachusetts. Abstract 775.
  9. Farley J, Gona P, Crain M, et al. Prevalence of hypercholesterolemia and associated risk factors among perinatally HIV-infected children (4 -19 years) in PACTG 219C. Program and abstracts of the 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 10-14, 2003; Boston, Massachusetts. Abstract 773.
  10. Shiramizu B, Shikuma K, Kamemoto L, et al. Placenta and cord blood mitochondrial DNA toxicity in HIV-infected women receiving nucleoside reverse transcriptase inhibitors during pregnancy. Program and abstracts of the 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 10-14, 2003; Boston, Massachusetts. Abstract 771.
  11. Schwarzwald H, Ellis KJ, Evans DL, et al. Effect of HAART on bone density in HIV-infected children. Program and abstracts of the 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 10-14, 2003; Boston, Massachusetts. Abstract 778.
  12. Singh K, Saitoh A, Powell C, et al. Allelic variants of MDR1 alter pharmacokinetics of nelfinavir resulting in higher drug levels and more rapid decline in plasma HIV-1 RNA in children. Program and abstracts of the 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 10-14, 2003; Boston, Massachusetts. Abstract 100.

 COPIA CON FINES ACADEMICOS

 

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